특이한 회복력의 특징을 가진 사람들의 연구

크론은 HIV가 그의 백혈구 표면에 결합하는 것을 막는 유전적 돌연변이(인구의 약 1%에서 발생)를 가지고 있다는 것이 밝혀졌습니다. 그 후 10년 동안 과학자들은 마라비록이라고 불리는 항레트로바이러스제를 개발했습니다. 이것은 이 돌연변이의 효과를 모방함으로써 HIV의 치료법을 변화시킬 것입니다.그것은 감염된 사람들의 바이러스를 통제하는 것을 돕는 데 결정적인 것으로 증명되었습니다.
크론은 2013년 66세의 나이로 사망했지만, 그의 이야기는 HIV를 훨씬 뛰어넘는 유산을 남겼습니다.지난 20년 동안, 그것은 과학자들이 비정상적으로 회복력이 있거나 질병에 취약한 크론과 같은 소위 "이상자"를 식별하고 새로운 치료법을 발견하는 기초로 사용하는 의학의 완전히 새로운 영역에 영감을 주었습니다.

뉴욕에 있는 아이칸 의과대학의 유전학자로서, 제이슨 보브는 지난 10년의 대부분을 심장병에서 라임병에 이르는 질병에 이르기까지 특이한 회복력의 특징을 가진 사람들을 연구하는 데 보냈습니다. 그래서 코로나19의 첫 번째 물결이 닥쳤을 때, 그의 초기 본능은 바이러스가 감염될 수 없는 사람들이 밖에 있는지 궁금해하는 것이었습니다.

"그것은 제가 스티븐 크론을 생각하게 했고, 누군가가 코로나에서 이러한 특이한 사람들을 찾아야 한다는 것을 생각하게 했습니다."라고 그는 말합니다.

Bobe의 아이디어는 여러 세대가 심각한 COVID-19 사례를 겪었지만 한 개인이 무증상인 전체 가족을 찾으려고 시도하는 것이었습니다. "가족 전체가 함께 있으면 활동하는 유전적 요인을 더 쉽게 이해하고 회복력 뒤에 있는 유전적 요인을 식별할 수 있습니다."라고 그는 말합니다.

과거에는 그러한 가족을 식별하는 데 몇 년 또는 심지어 수십 년이 걸릴 수도 있었지만, 현대의 디지털 세계는 HIV 전염병이 한창일 때는 상상할 수 없었던 사람들에게 도달할 수 있는 방법을 제공합니다.2020년 6월부터 Bobe는 코로나19 환자 및 생존자 부대와 같은 그들의 친척을 위한 페이스북 그룹의 코디네이터와 함께 후보 가족을 확인하기 위해 노력하고 있습니다.그는 또한 Covid-19의 무증상 사례를 경험한 사람이라면 누구나 설문 조사를 완료하여 Covid-19 복원력 연구에 포함시키기에 적합한지 평가할 수 있는 온라인 플랫폼을 만들었습니다.

앞으로 몇 달 동안, Bobe는 코로나19에 대한 회복력의 징후를 보이는 사람들의 게놈을 배열하여 바이러스를 피하는 데 도움이 되는 것으로 보이는 일반적인 돌연변이가 있는지 확인하기를 희망합니다.만약 그렇다면, 이것은 코로나19와 미래의 코로나바이러스 발생으로부터 보호할 수 있는 항바이러스에 영감을 제공할 수 있습니다.

이미 몇 가지 단서가 있습니다. 연구원들은 O형과 홍반 음성 혈액형 사이의 연관성과 심각한 질병의 낮은 위험성을 확인했습니다.하지만 과학자들이 특정 혈액형을 가진 사람들이 자연적으로 바이러스의 어떤 측면을 인식할 수 있는 항체를 가지고 있을지도 모른다고 가정한 반면, 그 연관성의 정확한 성격은 여전히 불분명합니다.

하지만 Bobe는 Covid-19 특이치를 특이하게 만드는 것을 구별하려고 시도하는 유일한 과학자가 아닙니다.상파울루 대학의 인간 게놈 연구 센터 소장인 마야나 자츠는 한 명이 코로나19에 걸렸지만 그들의 파트너는 감염되지 않은 100쌍의 부부를 확인했습니다.그녀의 팀은 현재 회복력의 유전적 표지를 확인하기 위해 그것들을 연구하고 있습니다."이 아이디어는 바이러스에 심하게 노출된 일부 사람들이 코로나19에 걸리지 않고 항체 없이 혈청 음성으로 남아 있는 이유를 찾기 위한 것입니다."라고 그녀는 말합니다."우리는 이것이 상대적으로 흔하다는 것을 발견했습니다.우리는 약 1,000통의 사람들로부터 이런 상황에 처했다는 이메일을 받았습니다."

자츠는 또한 코로나바이러스에 약간만 영향을 받은 12명의 100세 노인의 게놈을 분석하고 있는데, 여기에는 그녀가 코로나19에서 회복한 세계 최고령자라고 믿는 Recife의 114세 여성 한 명이 포함됩니다.코로나19가 특히 노인 세대에게 치명적인 반면, 현저하게 저항력이 있는 노인들은 취약한 사람들이 미래의 전염병에서 살아남는 것을 돕는 새로운 방법에 대한 단서를 제공할 수 있습니다.

그러나 일부 유전학자들에게는 놀라운 회복력의 사례가 특히 눈길을 끄는 반면, 다른 사람들은 스펙트럼의 다른 끝에 있는 특이치에 훨씬 더 관심이 많습니다.지난 몇 달 동안, 이 환자들에 대한 연구는 이미 왜 Sars-CoV-2 바이러스가 그렇게 치명적일 수 있는지에 대한 핵심적인 통찰력을 제공했습니다.

[신체의 경보 시스템을 방해하는 것]

지난 여름, Qian Zhang이 치과 예약을 위해 도착했을 때 그녀의 치과의사가 그녀에게 돌아서서 "왜 어떤 사람들은 코로나19로 집중 치료를 받게 되는데, 제 여동생은 그것을 받고 그녀가 양성이라는 것조차 몰랐습니까?" 라고 물었습니다.

뉴욕의 록펠러 대학에서 일하는 유전학자로서, 그것은 장이 대답하기에 특히 잘 준비된 질문이었습니다. 지난 20년 동안, 록펠러 과학자들은 헤르페스에서 인플루엔자에 이르는 일반적인 바이러스에 감염되었을 때 왜 어떤 사람들이 예기치 않게 심하게 병에 걸리는지에 대한 단서를 찾기 위해 인간 게놈을 조사했습니다." 우리가 살펴본 모든 전염병에서, 항상 심각한 병에 걸리는 특이한 사람들을 발견할 수 있습니다. 왜냐하면 그들은 그들을 취약하게 만드는 유전적 돌연변이를 가지고 있기 때문입니다."라고 Zhang은 말합니다.

코로나19 대유행이 시작되었을 때, 노인들, 특히 근본적인 건강 상태를 가진 사람들이 불균형적으로 영향을 받는다는 것이 곧 명확해졌습니다. 하지만 록펠러 과학자들은 결국 인공호흡기를 사용하게 된 30세의 건강한 사람들과 같은 특이한 경우에 더 관심이 있었습니다. 지난 4월, 그들은 원인을 규명하기 위한 목적으로 벨기에에서 대만에 이르는 대학 및 의료 센터와 협력하여 코로나 인간 유전자 노력이라는 국제적인 협력을 시작했습니다.

프로젝트가 시작되었을 때도, 장은 이미 범인을 염두에 두고 있었습니다. 1960년대에, 과학자들은 우리의 세포가 새로운 바이러스에 의해 공격받을 때 신체의 나머지 부분에 경고를 주는 내장된 경보 시스템을 가지고 있다는 것을 발견했습니다."바이러스가 세포에 들어가면, 감염된 세포는 '1형 인터페론'이라고 불리는 단백질을 만들어 세포 밖으로 방출합니다."라고 장이 설명합니다. "주변의 모든 세포들은 그 신호를 받고, 그들은 그 바이러스와 싸울 준비를 하는 데 모든 것을 바칩니다. 감염이 심각하면 세포는 혈류로 방출되는 제1형 인터페론을 충분히 만들어 전신이 공격을 받고 있다는 것을 알 수 있습니다."

하지만 때때로 유전적 결함은 이 시스템이 오작동한다는 것을 의미합니다.2015년, 록펠러 과학자들은 젊고 건강한 사람들에게서 인플루엔자로 인한 심각한 폐렴을 일으키는 돌연변이를 발견했습니다.돌연변이는 인터페론 반응이 존재하지 않는다는 것을 의미했습니다."만약 경보가 조용해진다면, 바이러스는 몸 안에서 훨씬 더 빨리 퍼지고 확산될 수 있습니다."라고 Zhang은 말합니다.

이것은 또한 일부 사람들을 예상치 못하게 코로나19에 취약하게 만드는 역할을 하는 것으로 보입니다.2020년 9월에 발표된 일련의 과학 논문은 50세 미만 또는 50세 이상의 중증 폐렴에 걸린 코로나19 환자 987명을 무증상 환자와 비교했습니다.약 3.5%는 인터페론 반응을 일으키는 것을 불가능하게 만드는 주요 유전자 돌연변이를 가지고 있었습니다.

또 다른 10%는 세포에 의해 방출되는 인터페론 단백질에 결합하여 혈류에서 제거하는 자가 항체로 알려진 혈액 내 자기 표적 항체를 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다.에모리 대학의 면역학 전문가인 이그나시오 산즈에 따르면, 이것은 바이러스로부터 몸을 방어하는 신체의 능력을 차단함으로써 코로나19의 심각한 경우에 자가 항체가 핵심적인 역할을 한다는 다른 발견들을 확인시켜줍니다."중증 환자의 상당 부분이 비정상적인 양과 유형의 자가 항체를 만들고 있다는 증거가 축적되어 있습니다."라고 그는 말합니다.

록펠러 과학자들은 이제 이 정보를 사용하여 계절성 인플루엔자 또는 신종 코로나바이러스 대유행과 같은 다른 호흡기 바이러스뿐만 아니라 코로나19에 대해 보이지 않는 취약성을 가지고 있을 수 있는 사람들을 탐지하려고 합니다.장 교수는 인터페론 반응을 저해하는 유전자 돌연변이가 있는 것으로 알려진 사람은 누구나 예방책으로 또는 감염 초기 단계에서 제1형 인터페론으로 치료될 수 있다고 설명합니다."연구를 한 이후로 파리에 세 명의 환자가 있었는데, 그들은 이미 그들이 이러한 유전적 돌연변이를 가지고 있다는 것을 알고 있었습니다."라고 그녀는 말합니다."코로나19 양성 반응을 보인 후 인터페론 주사를 맞았는데, 세 가지 결과 모두 매우 좋았습니다.중병은 없습니다."

그 들은 또한 전세계 혈액은행들과 협력하여 일반인들 사이에서 1형 인터페론에 대항하는 자가항체의 진정한 유행을 확인하려고 노력하고 있습니다.만약 상당한 비율이 있다면, 사람들이 바이러스 감염으로 인해 자신도 모르게 훨씬 더 큰 위험에 처해 있는지 여부를 검사할 수 있는 검사가 개발될 수 있습니다."우리는 얼마나 많은 사람들이 이러한 자가 항체를 가지고 돌아다니는지 알아낼 필요가 있습니다."라고 Zhang은 말합니다."왜냐하면 우리 연구에 참여한 많은 사람들이 코로나에 걸릴 때까지 완전히 정상적으로 보였고 다른 문제가 없었기 때문입니다.

[감수성 유전자]

하지만 인터페론을 직접 차단하는 자가 항체와 돌연변이는 비정상적으로 민감한 환자의 약 14%만 차지하는 것으로 보입니다.나머지 86%의 유전학자들은 그들의 취약성이 바이러스가 공격할 때 직접적인 방식으로 영향을 미치는 유전자 상호 작용 네트워크에서 발생한다고 믿고 있습니다.

시에나 대학의 의학 유전학 교수인 알레산드라 레니에리는 "주요 유전자 하나에 돌연변이가 있기 때문에 소수의 사람들만이 심각한 감염을 받습니다,"라고 말합니다. "대부분의 환자들은 많은 유전자들이 그들 사이에서 협력하는 더 복잡한 모델을 따르고 있어, 심각한 코로나19에 걸리기 쉽습니다."
이것을 구별하기 위해, 에든버러 대학의 과학자들은 영국 전역의 중환자실에 있는 2,700명의 환자들의 게놈을 연구했고, 건강한 자원봉사자들의 게놈과 비교했습니다. 그들은 코로나19에 취약한 사람들이 인터페론 반응과 폐 염증에 대한 민감성과 관련된 다섯 개의 유전자를 가지고 있다는 것을 발견했는데, 이 유전자들은 일반적인 사람들보다 현저하게 더 많거나 덜 활발합니다."이 조합은 바이러스가 그들의 몸을 통해 더 쉽게 퍼질 수 있다는 것을 의미하며, 그 결과 폐 손상을 일으킬 가능성이 더 높습니다," 라고 연구를 이끈 유전학자 중 한 명인 에롤라 파이로-카스티네이라가 말합니다.

Pairo-Castineira는 이 지식이 미래의 유행병 동안 환자들에게 제공되는 첫 번째 치료의 종류를 바꿀 것이라고 예측합니다.특히 2020년 2월 AI 알고리즘에 의해 류마티스 관절염 치료에 일반적으로 사용되는 항염증제인 바리시닙이 효과적인 코로나19 치료제로 예측되었습니다. 폐염을 유발하는 유전자 중 적어도 하나의 활성을 억제하는 데 효과적인 것으로 알려져 있습니다.12월에 임상 실험에서 바리시닙과 항바이러스제 렘데시비르의 조합이 코로나19 환자의 회복 시간을 단축시킨다는 것을 보여주었습니다.

록펠러와 에든버러 과학자들은 이제 바이러스가 왜 건강한 사람들을 죽일 수 있는지에 대한 추가적인 유전적 단서를 확인하기 위해 코로나19에 놀라울 정도로 취약한 것으로 판명된 환자들에 대한 훨씬 더 큰 연구를 수행하려고 합니다. 이것은 왜 A형 혈액형을 가진 사람들이 심각한 질병에 대한 더 높은 위험 요소를 가지고 있는 것처럼 보이는지에 대한 설명을 산출할 수 있습니다.

COvid-19 특이치를 연구하는 것은 또한 왜 남성이 여성보다 훨씬 더 취약한지와 같은 전염병의 다른 주요 미스터리에 대한 통찰력을 제공하고 있습니다.

"이 연구들은 우리에게 그것에 대한 많은 아이디어를 주었습니다,"라고 Renieri는 말합니다. "그들은 우리에게 인터페론 반응이 얼마나 중요한지 보여주었습니다.이것은 흥미로운 일입니다. 왜냐하면 사춘기 이후에, 남성들은 테스토스테론의 증가를 경험하고, 테스토스테론은 모든 인터페론 유전자를 조절할 수 있기 때문입니다. 따라서 이미 이러한 유전자에 결함이 있는 남성의 경우, 이것은 바이러스에 훨씬 더 취약하게 만들 것입니다."
이러한 대답들 중 많은 것들이 현재의 대유행 기간 동안 많은 차이를 만들기에는 너무 늦게 오고 있지만, 무엇이 사람들을 비정상적으로 회복력이 있거나 취약하게 만드는지 이해하는 것은 미래의 발병 동안 거의 확실히 생명을 구할 것입니다.지난 20년간 발생한 사스, H1N1, 에볼라, 메르스 전염병이 보여주었듯이, 새로운 바이러스가 자연에서 계속 확산되는 것은 불가피하며, 이로 인해 가장 위험한 바이러스를 식별하는 새로운 방법과 치료 방법을 개발하는 것이 더욱 중요합니다.

이것을 염두에 두고, 코로나19 내성 100세에 대한 자츠의 연구는 Sars-CoV-2뿐만 아니라 다른 호흡기 감염에도 초점을 맞추고 있습니다. 그녀의 팀은 줄기세포를 사용하여 이 100세 노인들의 혈액 샘플을 폐 조직으로 변환하고 있으며, 그들은 연구실에서 그들의 유전자 돌연변이가 이러한 감염으로부터 보호를 제공하는지를 보기 위해 여러 다른 바이러스들과 감염시킬 것입니다.만약 그렇다면, 이것은 잠재적으로 수년 전 스티븐 크론의 백혈구 연구처럼 완전히 새로운 항바이러스제를 생산할 수 있을 것입니다.

Zatz는 "우리의 목표는 Covid-19뿐만 아니라 다른 바이러스나 불리한 조건에도 복원력을 부여하는 유전자 변형을 식별하는 것입니다."라고 말합니다. "우리는 우리가 보호 변종을 식별하고 그들의 역할을 알게 된다면 치료를 위한 새로운 길을 열 수 있기를 바랍니다."